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头孢他啶侧链酸合成新工艺研究

来源:985论文网 添加时间:2020-05-13 13:44
摘要
头孢他啶侧链酸是合成头孢他啶的原料药的重要原料。一般主要是以乙酰乙酸甲酯或乙酰乙酸乙酯为起始原料,经肟化和溴代两步反应,制得去甲基氨噻肟酸甲(或乙)酯,将该酯与a-溴代异丁酸叔丁酯进行醚化反应,再将所得的醚化产物进行部分水解,就可得到头孢他啶侧链酸。该工艺路线存在副反应多,污染严重等问题。由于有大量卤化氢产生,设备腐蚀严重。目前国内只能处于小规模生产阶段,总生产能力约20吨/年左右。据不完全统计,目前国内对该产品的需求量在100吨/年以上。头孢他啶侧链酸的生产供应己经严重制约了我国头孢他啶原药的发展。为了克服传统工艺的缺点,本课题以双乙烯酮为起始原料,经卤化、酯化制备4-卤代乙酰乙酸乙酯,将4-卤代乙酰乙酸乙酯进行酯化、环合反应制备去甲基氨唾肪酸乙酯,再将去甲基氨噻肟酸乙酯进行醚化和水解反应制备头孢他啶侧链酸。我们对新工艺进行了大量的实验研究,对实验结果进行了详细的讨论,优选出新工艺的最佳反应条件,制定出适合我国工业实际情况生产的工艺方案。
关键词:头孢他啶;发展;新工艺
 
1绪论
1.1课题研究背景
头孢他啶侧链酸是合成头孢他啶的原料药的重要原料。一般主要是以乙酰乙酸甲酯或乙酰乙酸乙酯为起始原料,经肟化和溴代两步反应,制得去甲基氨噻肟酸甲(或乙)酯,将该酯与a-溴代异丁酸叔丁酯进行醚化反应,再将所得的醚化产物进行部分水解,就可得到头孢他啶侧链酸。该工艺路线存在副反应多,污染严重等问题。由于有大量卤化氢产生,设备腐蚀严重。目前国内只能处于小规模生产阶段,总生产能力约20吨/年左右。据不完全统计,目前国内对该产品的需求量在100吨/年以上。[1]头孢他啶侧链酸的生产供应己经严重制约了我国头孢他啶原药的发展。为了克服传统工艺的缺点,本课题以双乙烯酮为起始原料,经卤化、酯化制备4一卤代乙酰乙酸乙酯,将4-卤代乙酰乙酸乙酯进行酯化、环合反应制备去甲基氨唾肪酸乙酯,再将去甲基氨噻肟酸乙酯进行醚化和水解反应制备头孢他啶侧链酸。[2]我们对新工艺进行了大量的实验研究,对实验结果进行了详细的讨论,优选出新工艺的最佳反应条件,制定出适合我国工业实际情况生产的工艺方案。
1.2头孢他啶研究现状
1.2.1头孢他啶
头孢他啶,英文名称:Ceftazidine。为半合成的第三代头孢菌素。制品为游离酸(五水化合物),并加有一定量的无水碳酸钠,制成注射剂供使用。适用于敏感革兰氏阴性杆菌所至的败血症、下呼吸系感染、腹腔胆系感染、复杂性尿路感染和严重皮肤软组织感染。对于由多种耐药革兰氏阴性杆菌引起的免疫缺陷者感染、医院内感染以及革兰氏阴性杆菌或绿脓杆菌所致中枢神经系感染尤为适用。[3]对青霉素类有过敏反应史者慎用。肾功能明显减退者应减量应用。哺乳期妇女慎用。对头孢菌素类过敏者禁用。
 
1.2.2头孢他啶的作用机理
头孢类抗生素的生物活性程度和特点,主要取决于其母核第3位和第7位侧链的化学结构。头孢他咤的强抗绿脓杆菌活性系3位侧链所引入毗咙基氮原子上的正电荷所致。[4]头孢他啶3位侧链的氮正离子降低了革兰氏阳性菌钛聚糖细胞壁的药物通透性,也是头孢他啶对葡萄球菌等抗菌活性低的原因之一。[5]头孢他啶的7位侧链上的2-氨基噻唑基乙酰氨基基团及一个α-氧代亚氨基可防止酶对母核的作用而提高头抱他啶的稳定性。
头孢他啶对革兰氏阴性杆菌的抗菌作用与头孢噻肟和头孢三嗪等之所以相似,是因为它们在7位的酰基上都带有氨基噻唑基团。所不同的是头孢他啶在酰基侧链上以α-梭基-2-丙氧基取代氨噻肟唑类头孢菌素的甲氧基团,从而使头孢他啶具有较好的抗绿脓杆菌的作用。头孢他啶对细菌的抗菌作用,对于革蓝氏阳性球菌主要取决于抗菌药物与青霉素结合蛋白(PBPs)的亲和性高低;对于阴性杆菌则依赖于抗菌药物能否透过细胞膜并对β-内酰胺酶,特别是对由质粒介导的β-内酰胺酶的稳定性。[6]Hayes等的研究表明,头抱他啶对大肠杆菌和绿脓杆菌的PBP-3亲和性最高,此外对PBP-1a、1b也有较高的亲和力;对金黄色葡萄球菌则主要与PBP-2结合,与PBP-3的亲和性较低,而PBP-1,PBP-2和PBP-3被认为是细菌生命所必须的蛋白质。青霉素结合蛋白很可能就是细菌细胞壁上合成粘肤所需要的酶,因此它们被抑制可导致细菌形态改变甚至死亡。[7]此外,头孢他啶也较易透过大肠杆菌和绿脓杆菌的细胞膜。头孢他咤是杀菌药,通过抑制细菌细胞壁合成酶而发挥作用。由于头孢他啶在与PBP的亲和性、对细胞膜通透性以及对p-内酰胺酶的稳定性三个方面都具有较显著的特点,因而具有很强的抗菌作用。
1.2.3头孢他啶的检测
取本品,加水制成每1ml中含5mg的溶液,依法测定,pH值应为3.0~4.0。溶液的澄清度与颜色取本品5份,各0.6g,分别加碳酸钠溶液(1-100)5ml使溶解,溶液应澄清无色;如显浑浊,与1号浊度标准液比较,均不得更浓;如显色,与黄色6号标准比色液比较,均不得更深。吡啶高效液相色谱法测定。[8]色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以乙腈-0.25mol/L磷酸二氢铵溶液(取磷酸二氢按57.515g,用水溶解并稀释至2000ml)-(300:100:600)用氨溶液调节pH值至7.0为流动相;流速为每分钟1.0ml;检测波长为254nm。理论板数应不低于3000。取吡啶对照溶液20μl注入液相色谱仪,计算数次进样结果,其相对标准差不得过3.0%。吡啶对照溶液的制备。
精密称取吡啶约1g,置100ml量瓶中。加水溶解并稀释至刻度,精密量取10ml,置另一100ml量瓶中,加水稀释至刻度,于15℃以下贮存。临用前精密量取2ml,置200ml量瓶中,加pH7.0磷酸盐缓冲液(称取无水磷酸氢二钠5.68g、磷酸二氢钾3.63g,加水溶解并稀释至1000ml)稀释至刻度,作为对照溶液。[9]测定法精密称取本品约660mg,置100ml量瓶中,加上述pH7.0磷酸盐缓冲液溶解并稀释至刻度(于15℃以下贮存,1小时内进样完毕),摇匀,取20μl注入液相色谱仪,记录色谱图;另取吡啶对照溶液同法测定。按外标法计算出供试品中吡啶的含量。本品含吡啶的量不得过0.12%。头孢他啶聚合物照柱色谱法测定。色谱条件与系统适用性试验,用葡聚糖凝胶G-10(40~120μm)为填充剂,玻璃柱内径1.3~1.5cm,床体积50~60ml;流动相A为含3.5%硫酸铵的0.01mol/L磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二钠2.19g和磷酸二氢钠0.54g,加水1000ml使溶解,调节pH值至7.0),流动相B为0.01%十二烷基硫酸钠溶液;流速为每分钟1ml;检测波长为254nm。以流动相A为流动相,用1mg/ml蓝色葡聚糖2000溶液进样200μl进行测定,理论板数应不低于900,拖尾因子在0.75~1.5,对照品溶液以流动相B为流动相,重复进样200μl,峰面积值的相对标准差应小于5.0%。对照品溶液的制备取头孢他啶对照品适量,精密称定,加水制成每1ml中含头孢他啶100μg的溶液,摇匀。测定法取本品适量,精密称定,加水制成每1ml中约含头孢他啶20mg的溶液,立即进样200μl,以流动相A为流动相进行测定,记录色谱图;另取对照品溶液200μl注入液相色谱仪,以流动相B为流动相,记录色谱图,按外标法计算,本品含头孢他啶聚合物以头孢他啶计不得过0.3%。干燥失重取本品,在60℃减压干燥至恒重,减失重量应为13.0%~15.0%。炽灼残碴取本品1.0g,依法检查(附录ⅧN),遗留残渣不得过0.2%。重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣,依法检查,含重金属不得过百万分之二十。热原取本品,加无菌无热原碳酸钠溶液(1-100)制成每1ml中含80mg的溶液,依法检查,剂量按家兔体重每1kg注射1ml,应符合规定。无菌取本品,分别加入100ml无菌碳酸钠溶液(1-100)中使溶解,用薄膜过滤法处理后,依法检查,应符合规定。
1.2.4头孢他啶的含量测定
照高效液相色谱法测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以乙腈-pH7.0磷酸盐缓冲液(称取无水磷酸氢二钠42.59g、磷酸二氢钾27.22g,加水溶解并稀释至1000ml)-水(40:200:1760)为流动相;流速为每分钟1.5m1;检测波长为254nm。取头孢他啶对照品溶液20μl注入液相色谱仪,记录色谱图,头孢他啶峰与相邻杂质峰的分离度应符合规定。[10]对照品溶液的制备取头孢他啶对照品,精密称定,加水制成每1ml中约含头孢他啶1mg的溶液,摇匀,作为储备液,临用前精密量取15ml,置100ml量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液。测定法精密称取本品细粉适量(约相当于头孢他啶250mg),置250ml量瓶中,加水使头孢他啶溶解并稀释至刻度,摇匀,临用前精密量取15ml,置100ml量瓶中,加水稀释至刻度,取20μl注入液相色谱仪,记录色谱图;另取头孢他啶对照品溶液同法测定,按外标法计算出供试品中C22H22N6O7S2的含量。
1.3选题的目的与意义
本课题以双乙烯酮为起始原料,经卤化、酯化制备4一卤代乙酰乙酸乙酯,将4-卤代乙酰乙酸乙酯进行酯化、环合反应制备去甲基氨唾肪酸乙酯,再将去甲基氨噻肟酸乙酯进行醚化和水解反应制备头孢他啶侧链酸。我们对新工艺进行了大量的实验研究,对实验结果进行了详细的讨论,优选出新工艺的最佳反应条件,制定出适合我国工业实际情况生产的工艺方案。
2实验部分
2.1测定方法
(1)方法名称:
头孢他啶原料药-头孢他啶-高效液相色谱法
(2)应用范围:
该方法采用高效液相色谱法测定头孢他啶原料药中头孢他啶的含量。该方法适用于头孢他啶原料药。
(3)方法原理
供试品经水溶解并定量稀释,进入高效液相色谱仪进行色谱分离,用紫外吸收检测器,于波长254nm处检测头孢他啶的峰面积,计算出其含量。
(4)试剂
1)乙腈
2)pH7.0磷酸盐缓冲液
(5)仪器设备
1)仪器:高效液相色谱仪、色谱柱、十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,理论塔板数按头孢他啶峰计算应不低于2000,紫外吸收检测器。
2)色谱条件
①流动相:乙腈pH7.0磷酸盐缓冲液水=402001760
②检测波长:254nm
③柱温:室温
④流速:1.5mL/min
2.2试样制备
(1)pH7.0磷酸盐缓冲液:称取无水磷酸氢二钠42.59g、磷酸二氢钾27.22g,加水溶解并稀释至1000mL。
(2)对照品溶液的制备:精密称取头孢他啶对照品适量,加水制成每1mL中约含1mg的溶液,摇匀,作为储备液,临用前精密量取15mL,置100mL量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀,即为对照品溶液。
(3)供试品溶液的制备:精密称取供试品细粉250mg,置250mL量瓶中,加水使头孢他啶溶解并稀释至刻度,摇匀,临用前精密量取15mL,置100mL量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀,即为供试品溶液。
注:“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一。“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。
(4)操作步骤:分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各20mL,注入高效液相色谱仪,用紫外吸收检测器于波长254nm处测定头孢他啶(C22H22N6O7S2)的峰面积,计算出其含量。
2.3实验原理
按照最低工业生产成本和适宜工业化生产的原则,拟定以双乙烯酮为起始原料,经卤化、酯化制备4一卤代乙酰乙酸乙酯,将4一卤代乙酰乙酸乙酯进行肠化、环合反应制备去甲基氨哦肪酸乙酯,再将去甲基氨唾肪酸乙酯进行醚化和水解反应制备头孢他啶侧链酸。
2.4实验仪器及材料
2.4.1实验原料
双乙烯酮、氯气(试验钢瓶装,工业级)、乙醇、毗吮、二氯甲烷、硫脲、二甲基甲酚胺(DMF),氢氧化钠、盐酸、无水硫酸镁、以上为化学试剂;4-氯代乙酰乙酸乙酯(纯度95%,作为标准品)、去甲基氨唾肪酸乙酯(纯度95%,工业级)、头孢他啶侧链酸(纯度98.5%,工业级)。
2.4.2实验仪器
超级恒温水浴锅、低温反应浴槽、电子台秤、旋转蒸发仪、GC-8000气相色谱仪、岛津SPD一13AVP液相色谱仪
2.4.3实验步骤及操作
(1)4-氯代乙酰乙酸乙酯的合成
将双乙烯酮、二氯甲烷加入反应烧瓶中,开启低温浴槽及搅拌,烧瓶内料液温度达一25℃后,开始向反应瓶内缓慢通入氯气,控制料液温度30--20℃之间,通毕,继续搅拌反应2小时。烧瓶内黄绿色完全消退后,缓慢升温至0℃左右,向反应瓶内滴加毗睫、乙醇及二氯甲烷的混合液体,滴毕,继续搅拌反应4小时。反应毕,将反应液进行过滤,并用少量二氯甲烷洗涤滤饼,分离出毗淀盐酸盐后,再将母液进行蒸馏,回收二氯甲烷。即得4-氯代乙酸乙酸乙酯粗品。将粗品用饱和碳酸钠溶液洗涤,再用无水硫酸镁进行干燥,减压蒸馏后即可获得4-氯代乙酰乙酸乙酯成品。
(2)去甲基氨唾肪酸乙酯的合成
1)肟化反应
将4-氯代乙酰乙酸乙酯、亚硝酸钠、水加到反应瓶中,搅拌溶解后,冷却至0℃。开始滴加17.5%的硫酸,滴加温度不超过150C,滴加时间大约1.5小时,加完之后,料液在10-15℃搅拌反应4小时左右。反应完毕,加入二氯甲烷萃取,萃取三次,合并萃取液,用饱和的氯化钠溶液搅拌洗涤,洗涤后分离出有机相进行减压蒸馏,回收出二氯甲烷后得到粘稠油状液体,该油状物直接用于环合反应。
2)环合反应
在烧瓶中加入水、乙醇和硫脲,开启搅拌至溶解,然后在常温下滴加上面所得肪化产物,滴加完毕后,将料液升温至30℃反应4小时。反应毕,将上述反应液进行减压蒸馏,回收出乙醇后,将料液进行冷却,降温至0℃左右,有大量浅黄色产品析出,即为去甲基氨噻肟酸乙酯粗品。
3)精制
将上述所得去甲基乙酸乙酯用乙醇加热溶解后,进行重结晶即可获得去甲基氨噻肟酸乙酯精品。HPLC含量可达97%以上。
(3)头抱他淀侧链酸的合成
1)醚化反应
将去甲基氨噻肟酸乙酯、碳酸钾加到三口反应瓶中,搅拌均匀后加入a一溴代异丁酸叔丁酯,在50℃下搅拌反应8小时,向反应液中加入大量水,有黄色固体析出,降温至5℃左右后过滤,所得黄色固体用30%的甲醇水洗涤后烘干即可。
2)水解反应
将上述所得产品加入到乙醇和水中,再加入固体氢氧化钠,在40-50℃下搅拌反应。反应毕,用1096的盐酸调至PH=7左右,加入活性碳,搅拌1小时,滤除不溶物,母液继续用稀盐酸调至PH=2.5左右,降温至00C,保温2个小时后过滤,滤饼依次用水、乙腊洗涤,然后干燥,即得到头孢他啶侧链酸粗品。
3)精制
将头孢他啶侧链酸粗品碱溶后用活性碳脱色,滤除活性炭后再酸化,过滤,即可得到白色的头孢他啶侧链酸湿滤饼,用少量有机溶剂洗涤,干燥后,即可得到头孢他啶侧链酸精品。
(4)去甲基氨噻肟酸乙酯的合成
1)肟化反应
①亚硝酸钠的用量的影响
在肪化反应中,重点考察了亚硝酸钠的用量对收率的影响。由于肪化产物4-氯-2-轻肪基乙酰乙酸乙酯不稳定,易于分解,不易分离出来,因此我们在肪化反应结束后,只进行简单的减压蒸馏脱出萃取剂后,立即进行环合反应。固定环合反应条件,从环合产物去甲基氨唾肪酸乙酯的生成量及纯度(HPLC法测定)来考察亚硝酸钠的用量对厉化反应的影响,实验结果见表1。
表1:亚硝酸钠的用量对反应的影响
亚硝酸钠与4-氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比 1.0 1.1 1.2 1.3
环合产物收率% 70.5 73.3 74.1 74.0
注:a、各反应硫酸用量随亚硝酸钠用量按比例而边,其余肪化、环合反应条件相同。b、环合产物中去甲基氨唾肪酸乙酯的含量由液相色谱法测定。去甲基氨唾肪酸乙酯的生成量按环合产物的总生成量与纯度的乘积计,以下表同。c、收率以4-氯乙酰乙酸乙酯计。
②反应温度的确定
肪化反应需要在较低的反应温度下进行。温度较高时,亚硝酸钠易发生副反应生成NO,并继而在空气中氧化成棕色的NOZ。不但降低亚硝酸钠的反应利用度,且污染环境,增加三废的治理难度。文献报道反应温度在0^-5℃之间,但在此温度下反应,由于反应温度较低,反应结束后,反应中有大量硫酸盐析出,给下一步的萃取操作带来不变。我们将反应温度做了适当提高,并经实验考察,确定了反应温度10-15℃,在此温度下,反应结束后几乎无盐析出,不但方便了萃取操作,且降低了能耗,有利于工业实施。
③反应时间的影响
我们应用上述最佳的亚硝酸钠用量及反应温度考察了反应温度对肪化反应的影响,结果见表2。
表2:反映温度对肟化反应的影响
反应时间(小时) 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0
环合产物收率% 61.5 68.4 72.0 73.7 74.1 73.7 73.7
(5)环合反应
影响环合反应的因素主要有硫脲的用量、反应温度、反应时间,以及溶剂乙醇的用量。我们通过实验对这四个因素进行了考察,每个因素设三个位极,各因素和位极情况见表。由于肪化产物性质的特殊性,实验室没有寻找到准确的测定方法。只能在固定肪化反应条件下,投相同量4-氯乙酰乙酸乙酯进行反应,以厉化、环合两步反应的总收率考察环合反应收率。所得的实验结果见表3。
表3:环合反应实验因素和位极
位极 因素 硫脲用量(A) 反应温度(B) 反应时间(C) 乙醇/水(D)
1 1.1 10℃ 2.0h 0/100
2 1.2 30℃ 4.0h 50/50
3 1.3 50℃ 6.0h 100/0
表4:环合反应实验结果
位极 A B C D 反应收率%
1 A1 B1 C1 D1 33.5%
2 A1 B2 C2 D2 64.7%
3 A1 B3 C3 D3 60.7%
4 A2 B1 C2 D3 62.4%
5 A2 B2 C3 D1 59.1%
6 A2 B3 C1 D2 74.9%
7 A3 B1 C3 D2 56.4%
8 A3 B2 C1 D3 62.9%
9 A3 B3 C2 D1 50.6%
I
158.9 152.3 171.3 143.2
II
196.4 186.7 177.7 196.0
III
169.9 182.6 176.2 186
极差R 37.5 34.4 6.4 52.8
从以上结果可以看出,影响反应的最显著因素为溶剂的用量,其次是硫脲的用量和反应温度。最佳实验条件A2B3C1D2。当完全用水或醇做溶剂时,反应收率不是很理想,可能是由于在不同的体系中肪化产物稳定性差,存在其他的副反应,副反应与环合主反应形成竞争,造成产品纯度低,收率低。从试验结果来看,醇水比在50/50(体积/重量)时,收率较为理想。调整醇水比例重复试验,未见明显效果。硫脲的用量为4-氯-2-轻肪基乙酰乙酸乙酯的1.2倍时,反应收率:尚可。但当硫脲的用量增至到1.3倍,产品的纯度有所降低,效果不是很理想。硫脲的使用量1.2倍即可;实验设定的三个反应时间对反应收率影响不大,一般反应时间控制在4小时即可。从实验结果来看,反应温度过低反应转化慢,温度过高时却会增加副反应的发生,这可从环合反应实验的现象上表现出来,即当反应温度低时,反应液色泽较浅,反应温度过高时,反应液呈红棕色,副产物增多。此现象与实验结果一致。反应条件A2B3C1D2的环合事例中,虽然产品的收率较高,但反应液的颜色较深,产品外观差,估计是反应温度高的缘故。对该反应条件进行了适当的调整,适当降低反应温度、延长反应时间,反应条件A2B2C2D2收率仍可达74%左右。由此,环合反应的最佳工艺条件为:50/50(体积/重量)醇水比做为溶剂,硫脲的用量为4-氯-2-经肪基乙酰乙酸乙酯的1.2倍,环合反应温度:30士2℃,环合反应时间:4小时。按此条件进行环合反应实验验证,实验结果见表5。
表5:环合反应最佳工艺条件验证试验
实验批次 1 2 3 平均
反应收率% 73.4 73.5 73.8 73.6
从表可以看出,在该最佳工艺条件下,得到较高的环合反应收率,结果基本一致稳定。
 
3结果与讨论
2.3.1醚化反应
(1)最佳工艺条件的确定
在确定了去甲基乙酸乙酯最佳工艺条件的基础上,我们进行了醚化反应工艺条件的研究,影响醚化反应的因素主要为反应物用量,反应温度和反应时间,我们在固定碳酸钾与去甲基乙酸乙酯的摩尔投料量为0.6、使用DMF作为反应溶剂的前提下,通过实验对这三个因素进行了考察,每个实验因素设三个位极,各因素及位极情况见表,实验结果见表6
表6:醚化反应实验因素和位极
位极 反应温度(A) Α-溴代异丁酸叔丁酯与去甲基氨噻肟酸乙酯摩尔比(B) 反应时间(C)
1 40℃ 1.0 6.0h
2 50℃ 1.1 8.0h
3 60℃ 1.2 10.0h
表7:醚化反应实验结果
位极 A B C 反应收率%
1 A1 B1 C1 55.4%
2 A1 B2 C2 61.3%
3 A1 B3 C3 63.7%
4 A2 B1 C2 75.2%
5 A2 B2 C3 81.0%
6 A2 B3 C1 78.5%
7 A3 B1 C3 70.2%
8 A3 B2 C1 71.3%
9 A3 B3 C2 73.4%
I
180.4 200.8 205.2
II
234.7 213.6 209.9
III
214.9 215.6 214.9
极差R 54.3 14.8 9.7
从以上的结果来看,影响反应的最显著的因素为反应温度,其次为。一溴代异丁酸叔丁酯与去甲基氨唾肪酸乙酯摩尔比。最佳的反应条件为A2B2C3,从反应结果来看,反应温度较低时,反应速度慢,当反应温度较高时,反应收率也低,可能是去甲基氨噬肪酸乙酯和a一溴代异丁酸叔丁酯在该反应体系中发生了其他副反应。选择反应温度为50℃较为合适。当a一溴代异丁酸叔丁酯与去甲基氨噻肟酸乙酯摩尔比达到1.2时,反应收率稍高与1.1,但考虑到成本因素,一般。一溴代异丁酸叔丁酯的用量设定在A2较为合适。从反应时间来看,反应时间越长,收率越高,但差异不大,一般选择8小时最佳。在此最佳工艺条件下,又进行了验证实验,结果见表8
表8:醚化反应最佳工艺条件验证
实验批次 1 2 3 平均
反应速率% 86.7 86.4 86.2 86.4
2.3.2水解反应
醚化反应后所得醚化产物粗品未经精制,直接用氢氧化钠进行部分水解,水解产物即为头孢他啶侧链酸,在碱性介质中以钠盐形式溶解在溶液中。由于头抱他吮侧链酸在强碱性介质中不稳定,特别是在温度较高的情况更不稳定,因此水解反应一般控制在较低的温度下进行,氢氧化钠的用量以最少用量为最佳。经实验,当温度低于30℃时,水解速度缓慢,当温度超过50℃时,水解副反应较多,水解色泽较深。一般控制在40℃左右水解最佳,氢氧化钠的用量以理论用量的1.2倍为最佳,水解反应大约需要8小时完成。水解完毕后,水解液用10%的盐酸调至中性后,减压蒸馏蒸出乙醇,再加入活性碳,搅拌1小时,滤除不溶物,母液继续用稀盐酸调至PH=2.5左右,降温至OC,保温2个小时后过滤,滤饼依次用水、乙腊洗涤,然后干燥,即得到头孢他啶侧链酸粗品。
2.3.3产品精制
将头孢他啶侧链酸粗品碱溶后用活性碳脱色,滤除活性炭后再酸化,过滤,即可得到白色的头抱他咤侧链酸湿滤饼,用少量有机溶剂洗涤,再干燥,即可得到头孢他啶侧链酸精品。精制过程中,活性碳的加入用量一般为头抱他咤侧链酸粗品重量的10%左右。
 
结论
综上所述,头孢他啶侧链酸合成新工艺与国内目前大生产工艺相比具有反应条件温和、易于操作,产品收率高等特点。但由于双乙烯酮化学性质活泼,久置会发生聚合、甚至引起爆炸。该项目应立足于双乙烯酮生产厂家推广。而目前国内高品质双乙烯酮生产厂家稀少,严重制约了该工艺在国内的应用。由于头抱他咤侧链酸合成新工艺合成新工艺较为复杂,虽然对影响每步反应的主要因素作料较详细的考察研究,但由于影响反应的因素非常多,且它们之间又相互影响,相互联系。因此,目前的研究工作尚有不足之处,应在以后的工作中加以补充。
 
参考文献
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